一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰诊疗审计学术研究所的 van Zeijl 近期对癌症的（新的）来透过治疗法透过了系统设计研究成果，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于癌症，其肾癌仍急遽增长，目前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求生叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求生叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是治疗法的基石，但无论如何优化术式，仅仅采用手术都很难全面提升求生叛将，必须借助来透过治疗法手段。

系统设计靶向治疗法和炎体疗法已被断定有效，学术研究者数据库了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合癌症的具体 II/III 期诊疗检验，以审计（新的）来透过治疗法对预防普遍性癌症的。

来透过治疗法

来透过治疗法的诊疗检验主要集里在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多诊疗检验针对预防普遍性 II 期患儿或 IV 期患儿。治疗法方式除此以外化学疗法、炎体治疗法、生长因子、药品、炎 CTLA-4 变异、炎 PD-1 变异、BRAF 和 MEK 类固醇（参见平面图 1）。

平面图 1 癌症系统设计治疗法的工业发展

1． 化学疗法

尽管质子化叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移普遍性癌症的标准治疗法解决方案，里位求生为 5.6～11 月。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面学术研究。

2． 炎体治疗法

炎体疗法是通过酪氨酸患儿炎体系统设计、增强炎体需要的话来对炎癌症，应用领域充满信心良好。由于癌症是炎体原普遍性最强的癌症之一，近数十年该教育领域学术研究广泛应用领域， 1995 年生长因子 a（IFNa）被同意用作来透过治疗法，2011 年开始炎体检查点类固醇逐渐兴起，这些炎体疗法有更高的质子化叛将、更长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 生长因子

IFNa 治疗法更早癌症的效果并未想得到断定，FDA 同意 IFNa 用作来透过治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 检验（RCT），该检验看出高静脉注射 IFNa 必需延长无病情恶化求生（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对于较小（n = 280）且学术研究看出药品疗效较弱。之后的 RCTs 和其他学术研究都无法断定 IFNa 能延长远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该药品存在争议的另一个原因就是其比较严重的疗效起着比较严重降低了患儿的求生质量。未来学术研究应致力于识别系统设计受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以避开无获益人群做不必要的治疗法。目前发现烷基（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已未完成的预防普遍性癌症来透过治疗法的 III 期诊疗检验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相符合检视普遍性学术研究终点站OS, RFS, QoL, 疗效正常R未完成等待时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹他汀

相符合1年高静脉注射重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

正常

C

未完成等待时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹他汀

相符合

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

正常

F

未完成等待时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母他汀

相符合

1 年高静脉注射重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

正常

R

未完成等待时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母他汀

相符合

疗效

终点站

OS, RFS

正常

R

未完成等待时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹他汀和疗效匹配纳武他汀

相符合

1 年纳武他汀和疗效匹配伊匹他汀

终点站

OS, RFS

正常

C

未完成等待时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相符合

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

正常

C

未完成等待时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理过程

1 年高达纳沙尼或曲美替尼

相符合

疗效

终点站

OS, RFS, 安全普遍性

正常

C

未完成等待时间

2018

备注

R-动员，C-重开，F-未完成，PEG-烷基化，IFN-生长因子，

OS-总求生，RFS-无病情恶化求生，QoL-求生治疗法

2) 药品

癌症药品可其时会持续普遍性的炎体酶质以企平面图转移。癌症酶质表述类似于的具体酶质，最很好的药品是能包含所有具体酶质供酶质递呈酶质（APC）识别系统设计并其时会适当的炎体需要的话。早期酶质关联普遍性和其时会的炎体减缓相对于较弱，此时药品可能更好地发挥起着。

利用自体酶质产生的药品是近似于的空无治疗法，但制备这些药品耗时很长，这给同种异体药品的应用领域留下了自由空间。既往诊疗检验看出目前的同种异体药品的欠佳，有些甚至可能有害，而自体药品充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮层状酶质（DC）治疗法 III/IV 期术后患儿，6.4 年里位随访期过后有 1/3 患儿无病求生且大约 50% 的患儿存活。

3) 炎 CTLA-4 变异

酶质疗效 T 酶质具体酶质 4（CTLA-4）是炎体检查点受体类固醇，CTLA-4 融合 APC 能减缓 T 酶质功能，进而强化患儿自身的炎体酶质。伊匹他汀可以阻塞 CTLA-4 起着，促进 T 酶质活化和转化。诊疗医师需要举动伊匹他汀的副起着，最少见的不好质子化除此以外咳嗽、结肠炎、遗传性系统设计副质子化（如垂体机能有所改善、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外看出伊匹他汀突出提升 III-IV 期患儿里位 OS，28.5% 的患儿结核病想得到了控制。因此西欧药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹他汀用作 III 和 IV 期不必缝合癌症患儿的治疗法。目前有数项诊疗检验仍在透过，以学术研究不同静脉注射伊匹他汀针对不同分段患儿的。

4) 炎 PD-1 变异

程序普遍性生还酶-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是酶质凹凸不平的 T 酶质共减缓受体。正常组织里 PD-1 与其金属离子 PD-L1 融合后必需减缓过度的炎体需要的话，维持炎体耐受。癌症酶质表述 PD-L1 必需减缓 T 酶质活化和转化，炎 PD-1 变异必需阻塞这一起着。

相比伊匹他汀，炎 PD-1 变异的副起着较少愈演愈烈但疗效极其，主要的副起着除此以外咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、遗传性结核病、病症、肾功能有所改善以及溃疡、瘙痒症等皮肤疗效质子化。

2015 年 EMA 同意炎 PD-1 变异纳武他汀和帕母他汀用作治疗法不必缝合的 IIIc 和 IV 期癌症，月初 FDA 同意联合应用领域纳武他汀和伊匹他汀治疗法更早癌症。学术研究断定纳武他汀突出提升 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体诊疗检验比较炎 PD-1 变异与炎 CTLA-4 变异或 IFNa 的，以及炎 PD-1 变异用作可缝合更早癌症患儿的，目前检验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的癌症患儿存在 BRAF 变异，变异与日照时间有关。酪氨酸的糖类蛋白激酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原活化酶蛋白激酶（MAPK）闭环在酶质转化里发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸蛋白激酶。

学术研究看出 BRAF 类固醇威罗菲尼和高达纳沙尼必需诱导 III-IV 期 BRAF 变异的患儿产生强烈的需要的话，但 6～8 月后患儿时会出现乙型肝炎和结核病进展，这种乙型肝炎大多是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 变异（参见平面图 2）。

联合应用领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇必需延长 PFS 和 OS，减少质子化叛将。少见的药品副质子化除此以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 类固醇还能诱导肤损害，如溃疡、光敏、过度角化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 类固醇愈演愈烈乙型肝炎的原理

新的来透过治疗法

新的来透过治疗法不仅能改善单独的预后，还能提升手术缝合叛将和局部控制叛将，其必需通过检测质子化和术后病理透过审计，对新的来透过治疗法不需要的话的患儿可以换用更合适的处理过程。预防普遍性癌症的新的来透过治疗法还处在早期阶段，以炎体治疗法为主，除此以外生长因子、炎 CTLA-4 变异、炎 PD-1 变异、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，具体诊疗检验仍在透过里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意用作治疗法更早癌症。T-VEC 必需在酶质里复制并普遍性刺激这些酶质产生粒酶质-巨噬酶质邻接普遍性刺激因子（GM-CSF），当这些酶质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）来透过治疗法在更早癌症的良好引起了广泛应用领域的关注，大家都在翘首期待 III 期诊疗检验的验证结果，鉴于始自检验检视到的不好事件比较严重影响患儿社时会生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的审计。

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编辑： 汪宇慧